Semnul clinic crucial al hipernatremiei este setea. Absenţa setei la un pacient conştient sugerează o disfuncţie a centrului hipotalamic al setei.
Apariţia simptomelor majore necesită o creştere acută şi importantă a concentraţiei plasmatice a sediului, peste 158 – 160 mmol/1 şi se datorează retracţiei celulelor cerebrale. Trombozele venoase şi hemoragia corticală se întâlnesc frecvent la pacienţii care decedează cu hipernatremie.
În hipernatremia cronică celulele cerebrale au timp să se adapteze şi se protejează prin acumulare de substanţe osmotice organice. Manifestările clinice ale hipernatremiei cronice sunt astfel mai puţin dramatice decât ale celei acute şi pot fi ignorate la persoanele vârstnice cu alterare preexistentă a statusului neurologic.
Majoritatea pacienţilor care dezvoltă hipernatremie în afara spitalizării sunt fie foarte tineri, fie foarte în vârstă. Copii au manifestări clinice evidente, incluzând hiperpneea, agitaţia, un ţipăt ascuţit caracteristic, in evoluţie putând apare letargia şi chiar coma. Spre deosebire de copii, vârstnicii au puţine simptome înainte ca sodiul să depăşească 160 mmol/1.
Manifestările musculare (slăbiciune musculară, spasme musculare, hiperreflexivitate) şi neurologice (nefocale), urmate de starea confuzională şi chiar coma pot fi determinate de bolile asociate mai mult decât de hipernatremie.
Examenul clinic este nespecific, semnele de deshidratare putând fi utile (turgor, semne vitale ortostatiee) ca şi un examen neurologic amănunţit. O serie de elemente anamnestice sunt necesare diagnosticului vărsături, diaree, poliurie, medicaţie (diuretice, medicamente susceptibile de a induce un diabet insipid nefrogen), scădere ponderală.